Proyecto de Investigación

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Noticia 25 de Mayo de 2018 27071

Pedro Ayala Jeria; PhD
Investigador Principal
FONDECYT 11140913
Pontificia Universidad Católica de Chile

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad crónica devastadora, con  una mortalidad comparable a la de algunos tipos de cáncer, que tiene limitadas alternativas terapéuticas1.  Hasta ahora su causa es desconocida, sin embargo en los últimos años grandes avances científicos han permitido conocer algunos factores que podrían ser claves en su desarrollo. Por ejemplo se ha establecido que alrededor del 30% de los sujetos que padecen esta enfermedad tienen algún tipo de susceptibilidad genética que los predispondría a desarrollarla2. Si bien estos hallazgos representan un importante paso adelante en el conocimiento de la patogenia de la enfermedad, aún no está claro cómo esta susceptibilidad influye en su desarrollo.  La hipótesis actualmente aceptada para explicar el mecanismo por el cual se gatilla la FPI propone la presencia de un agente desconocido que de manera repetida daña el epitelio alveolar, induciendo un proceso de reparación anormal del tejido que finaliza con una acumulación excesiva de colágeno y otras proteínas en las paredes alveolares3 . Dentro de esta cadena de eventos, el daño al epitelio alveolar juega un papel clave ya que es el factor gatillante de la cascada de reparación, sin embargo los esfuerzos por conocer la identidad del agente que provoca este daño han sido insuficientes.
El contenido digestivo es una mezcla de sustancias con características específicas para su función fisiológica, sin embargo frente a células vivas es altamente tóxico. Una característica muy particular de los pacientes con FPI es que más del 80% de ellos padece de reflujo gastroesofágico (RGE) que alcanza el extremo proximal del esófago, con una alta probabilidad de ser aspirado hacia los pulmones de manera oculta y persistente4. Esto ha transformado a la aspiración de contenido digestivo en un candidato muy atractivo como agente persistente de daño al epitelio alveolar en la FPI. Sin embargo, con la evidencia actual no se puede establecer una relación causal entre RGE y FPI, por lo que éste es considerado sólo como una comorbilidad y no como una entidad clave en la patogenia de la enfermedad. Más aún,  esta evidencia permite sostener la posibilidad que la FPI sea la responsable del RGE5.
En el Laboratorio de Bioquímica y Biología Molecular del Departamento de Enfermedades Respiratorias de la Pontificia Universidad Católica de Chile, hemos logrado desarrollar un modelo de aspiración de contenido digestivo, para estudiar las alteraciones pulmonares que se pueden producir después de un evento único de aspiración o después de eventos múltiples. Lo que hemos podido observar es que un único evento de aspiración es capaz de producir un daño pulmonar agudo que posteriormente evoluciona a una fibrosis de tipo intra-alveolar (neumonía en organización) que es totalmente reversible en el largo plazo6. En contraste, al administrar múltiples dosis de contenido digestivo, el tipo de fibrosis intra-alveolar es cada vez menos prominente y progresivamente aumenta un tipo de fibrosis que compromete las paredes de los alvéolos (fibrosis intersticial), la cual en el largo plazo no es reversible7.  Interesantemente, estos hallazgos se asemejan en algunos aspectos a lo observado en la FPI. Por ejemplo,  el tipo de fibrosis predominante (intersticial), la reducida presencia de células inflamatorias y sorprendentemente, la desaparición de los elementos histológicos que caracterizan a la aspiración de contenido digestivo (células gigantes, material extraño, granulomas).  Esto último es muy importante ya que en la práctica clínica, la ausencia de estos elementos en una biopsia de pulmón  lleva en general a descartar la posibilidad de aspiración.
Por otro lado, otros aspectos que son característicos de la FPI, no se observaron en este modelo, como la distorsión de la arquitectura pulmonar y la pérdida de la función pulmonar, la cual no fue evaluada. Es posible que se requiera de una mayor cantidad de eventos de aspiración para observar este tipo de alteraciones más crónicas.
Finalmente, con financiamiento del Fondo Nacional de Investigación Científica y Tecnológica (FONDECYT) hemos podido establecer  de manera directa, que la aspiración repetida de contenido digestivo es capaz de iniciar un proceso de fibrosis pulmonar persistente, al menos en nuestro modelo. Así, si nos preguntamos ¿es el RGE sólo una comorbilidad frecuente en pacientes con FPI?,  la respuesta es que probablemente sea mucho más que eso.

1.- Vancheri C, Failla M, Crimi N, Raghu G. Idiopathic pulmonary fibrosis: a disease with similarities and links to cancer biology. Eur Respir J. 2010; 35: 496-504.

2.- Wolters PJ, Collard HR, Jones KD. Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2014. 9:157–79
3.- Selman M, King TE, Pardo A; American Thoracic Society; European Respiratory Society; American College of Chest Physicians. Idiopathic pulmonary fibrosis: prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy. Ann Intern Med. 2001; 134(2):136-51.

4.- Ghebre YT, Raghu G. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Novel Concepts of Proton Pump Inhibitors as Antifibrotic Drugs. Am J Respir Crit Care Med. 2016; 193(12): 1345–1352.

5.- Lee JS, Collard HR, Raghu G, Sweet MP, Hays SR, Campos GM, Golden JA, King TE Jr. Does chronic microaspiration cause idiopathic pulmonary fibrosis?. Am J Med. 2010; 123(4):304-11.

6.- Araos JD, Ayala PS, Meneses M, Contreras R, Cutiño A, Montalva RM, Tazelaar HD, Borzone GR. Resolution of lung injury after a single event of aspiration: a model of bilateral instillation of whole gastric fluid. Am J Pathol. 2015; 185(10):2698-708.

7. Ayala P, Torres J, Vivar R, Olmos P, Meneses M, Borzone GR. Changes in the pattern of fibrosis in the rat lung with repetitive orotracheal instillations of gastric contents: Evidence of persistent collagen accumulation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018. En prensa. https://www.physiology.org/doi/abs/10.1152/ajplung.00559.2017